在汉武帝初登帝位之际，一次对匈奴的战役中，汉军捕获了一些敌兵。通过对这些俘虏的审讯，汉武帝了解到，在敦煌和祁连山脉周边存在着一个名为大月氏的游牧民族。大月氏曾与匈奴因争夺领土爆发冲突，不幸的是，大月氏屡战屡败，其国王甚至惨遭匈奴老上单于杀害，头颅被制成酒器，国力由此衰弱，人口锐减。迫于无奈，大月氏被迫西迁，既是为了避开匈奴的追击，也是伺机复仇。汉武帝得知这一情况后，敏锐地意识到与大月氏联手抗击匈奴的可能性，于是决定在全国范围内招募贤才，寻求出使西域，与大月氏建立联系的使者。
就在这个时候，一位名叫张骞的勇士主动请缨，表示愿意承担出使西域的重任。汉武帝对他的胆识颇为赞赏，遂任命他率领一支百人队伍踏上了出使之路。此外，为了确保旅途顺利，汉武帝还指派了一位归附汉朝的胡人堂邑父作为向导同行，因为他通晓西域诸国语言，熟识路径。
公元前139年，张骞一行人从陇西（今日甘肃临洮一带）启程，向西挺进，穿越河西走廊。然而，这条走廊现已成为匈奴的势力范围，自大月氏撤离后，更加为匈奴所掌控。张骞虽急切希望尽快穿越这片危险区域，但仍未能逃脱匈奴骑兵的搜索，全队人马不幸被捕，被押至匈奴王庭所在地（大约位于今内蒙古呼和浩特附近），觐见了当时的匈奴首领军臣单于。
军臣单于深知汉朝试图联合大月氏对抗匈奴的意图，因此决不允许张骞完成使命。他决定软禁张骞一行人，即便汉朝将来再派使者出使西域，也会因途径匈奴领地而遭到拦截。军臣单于自信满满地认为，只要控制住张骞，就等于扼住了汉朝与西域沟通的咽喉。
为了使张骞放弃出使西域的想法，安心留在匈奴，军臣单于采取了一系列策略，甚至为其安排了一位匈奴女子为妻，两人还育有子女。尽管身处逆境，张骞表面看似服从匈奴的安排，但内心始终铭记着汉武帝赋予的重任，矢志不渝地要抵达大月氏。他在匈奴部落内小心谨慎地生活，一方面示意同伴们顺应匈奴的安排，另一方面暗中寻找逃离的机会。
历经十年磨砺，直到公元前129年，张骞在匈奴社会中的生活让匈奴人逐渐放松了警惕，单于相信张骞已然放下前往大月氏的念头，甘愿在草原荒漠中平静度日。某日，张骞瞅准匈奴戒备松弛的良机，果断带领使者团队逃离了匈奴王庭。他们在匈奴生活多年，或多或少学会了匈奴语，且装扮成匈奴人模样，一路未引起他人怀疑。凭借着对西域地形的深入了解，张骞一行快速穿越了匈奴的领土边界。
脱险后，张骞才获知大月氏已因乌孙与匈奴的侵扰而迁徙至更远的西部地区，在原大夏国故地安居。由于新的目的地距离遥远，且携带的粮食和水源有限，张骞决定先寻求西南方向的大宛国的帮助。
他们沿塔里木河向西进发，途经库车、疏勒，翻越葱岭，历时十数日终抵大宛（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地）。艰难旅程中，不少使者因极端恶劣的沙漠环境而丧命，幸得堂邑父擅长狩猎，得以维持生存。