公元前195年，汉高祖刘邦驾崩后，年仅十七岁的太子刘盈继承大统，称汉惠帝。由于惠帝年少且性格温顺，缺乏治国经验，国家大权实际上落入了吕后手中。
吕后掌控朝政后，首要之举便是清除可能威胁到自身权力和汉惠帝地位的人物。刘邦生前特别宠爱戚夫人，戚夫人所生之子如意被封为赵王。戚夫人曾多次恳求刘邦立如意为太子，刘邦对此颇为心动，但受到大臣及吕后的阻止，加上吕后请来“商山四皓”辅佐太子，使得废太子一事最终未能实现。吕后对戚夫人与如意恨之入骨，然而在刘邦生前无法下手，待刘邦逝世后，她终于有了机会。
吕后首先对戚夫人实施了残酷的报复，剁其手脚，毒哑其喉，并使其失明，最后将其置于厕所，使之沦为“人彘”。惠帝对戚夫人的悲惨遭遇一无所知，只知道吕后意图杀害如意，因此他将如意接入宫中，日夜守护。吕后几次未能得手，直至惠帝外出狩猎时，如意在宫中熟睡，吕后趁机派人毒杀了如意。惠帝返回得知赵王已死，痛心疾首，吕后则因其妇人之仁而责骂他，并强迫他亲眼目睹戚夫人的惨状。此事件对惠帝打击巨大，从此他整日郁郁寡欢，向吕后表示自己无法胜任治理国家的重任，愿将大权交给母亲吕后，自此深居后宫，不理朝政，而吕后则全面接手了国家的实际控制权。
公元前188年八月，汉惠帝刘盈抑郁而终。由于惠帝无子嗣，吕后为了稳固朝局，佯称惠帝皇后怀孕，后从他处抱来一婴儿，对外宣称是惠帝之子，并杀掉了婴儿的生母以防泄密。吕后为婴儿取名刘恭，并立为皇帝，即前少帝。从此，吕后成为中国历史上首位临朝称制的皇后。
随着前少帝刘恭日渐长大，得知自己的身世真相及生母被吕后所杀，愤慨之余扬言要为母报仇。吕后得知后，为了避免后患，狠心将少帝杀害，并另立一孩童刘弘为帝，即后少帝，国家实权仍然牢牢掌握在吕后手中。
吕后虽手段毒辣，却也展现出其精明果断的政治手腕。例如，面对匈奴冒顿单于的挑衅，她在愤怒之余冷静回复，以年迈体衰为由婉拒了冒顿单于的无礼要求，展现了其外交智慧。冒顿单于收到吕后的回复和丰厚礼物后，深感惭愧，派使者赴汉朝道歉。
在吕后掌权期间，她重用了亲信审食其，并逐步铲除了政敌及刘邦所封的部分诸侯王，夺其封地，甚至残忍地处死了刘邦的两个儿子——赵王刘友和梁王刘恢。她还想封吕氏家族人为王，但顾虑到高祖刘邦生前与众臣立下的白马之盟，即非刘姓不得封王。为试探朝臣态度，吕后在朝堂上公开表达了这一想法，右丞相王陵坚决反对，因此被吕后贬黜。吕后提拔审食其为左丞相，并将许多重要职位交予吕氏族人，陈平、周勃等大臣虽对此不满，却也无力阻止。左丞相审食其虽名义上执掌丞相职务，实则主要协助吕后管理宫廷事务，凡大事小事均需经吕后与审食其商议决定，导致刘氏子孙和朝中大臣对吕后的做法日益不满，对审食其也越发厌恶。