刘邦麾下聚集了众多能人贤士，其中萧何便是至关重要的一员。自沛县举事以来，萧何始终伴随刘邦左右，为其出谋划策，可以说刘邦的丰功伟业中有相当一部分离不开萧何的卓越贡献。当刘邦攻破咸阳之际，其他人皆陶醉于皇宫的奢华与美色之中，唯有萧何急急忙忙奔赴秦朝丞相和御史的官邸，悉数收集秦朝的户籍、地图、法律文献等重要资料，严禁任何人损毁或擅自进出丞相府与御史府。他精心挑选了一批手脚敏捷、诚实可靠的人员，对这些宝贵的资料进行细致整理并妥善保管。有人或许会觉得，待刘邦建立国家后再进行一次大规模调查统计不就行了，殊不知实际情况并非如此简单。在秦朝体制中，丞相协助皇帝治理国家政务，御史则掌管各级官吏，他们手中的资料实际上涵盖了整个国家的基本国情，除军事外，几乎掌握了国家行政的核心。对此深有体会的萧何，曾在县衙任职，故而在攻克咸阳后首要之举便是确保这些关乎国家国情的重要资料得以完整保留，以备不时之需。
刘邦在攻入咸阳后，一度沉迷于金碧辉煌的秦宫，若非樊哙与张良及时规劝，险些步了秦二世胡亥的后尘。当他目睹萧何收拢秦朝文件资料的情景后，深感羞愧，直言自己在见识方面远不如萧何，并高度赞扬萧何是一位难得的奇才。正是得益于萧何收集的这些资料，刘邦得以全面了解到当时全国的人口分布、文化状况和地理信息，为日后汉朝的创立奠定了坚实基础。
汉朝建立后，萧何在刘邦提出的“约法三章”基础上，参照秦朝法律，并结合当时的社会实际，进一步完善制定了被称为“汉律九章”的法律体系，相较秦朝苛刻残酷的律法，汉律更为人性化。汉高祖刘邦去世后，汉惠帝刘盈继续任命年迈但仍旧勤勉不辍的萧何为丞相。
公元前193年，由于长期辛劳，萧何病倒在床上。汉惠帝亲临探望，并向他提出了心中的疑虑：“丞相百年之后，谁能接替您的位置？”萧何并未立即作答，而是反问惠帝是否有合适人选。惠帝犹豫间问道：“丞相认为曹参如何？”萧何听罢，不顾病体虚弱，挣扎起身向惠帝叩首，连声赞叹：“若皇上能让曹参担任丞相，汉朝必定会长治久安。”不久之后，萧何便离世而去。
萧何与曹参早年本是挚友，后因误会逐渐疏远，但萧何始终坚信只有曹参才能接替他的位置，而曹参对此也心领神会。在萧何去世后，曹参预感自己将会接任丞相职务，提前安排家人收拾行装，果不其然，数日后汉惠帝的使者便宣告曹参接任丞相之职。