王生，明朝人士，虽然职业是书生，却没有那种病仄仄的弱气，身姿挺拔，骑术精湛，还耍的一手花哨剑术。
一日，他在游学途中偶遇深山，听闻内有精怪，便携书童访幽探古。不料二人失散，王生误入迷阵，在山中兜转半日，又遇一破败古刹。
他四处查看，见那大殿早已腐朽，偏殿的神龛之上却卧着一只狐狸。其通体雪白，似粉雕玉琢一般，正闭目小憩。
他爱那白狐灵动，感叹万物造化，反觉得自己有所惊扰，便躬身退避。
数年后，王生科举得中，娶了老师的女儿佩蓉为妻，并任德清知县。佩蓉知书达礼，温柔贤淑，夫妻恩爱。
一年夏，江南暴雨，境内河堤冲毁，淹了数座村庄。王生前去治水赈灾，回途中却见一女子晕倒路旁，便带回家安置。
那女子自称小唯，是邻县大户的丫鬟，主人家也遭了洪灾，只得遣散家仆。她又无父无母，一路逃难至此。
王生怜其身世，便收留在府中，佩蓉并未视作下人，与其姊妹相称。
待洪灾过后，县内有瘟疫征兆，小唯表示略通医术，便帮忙救治。王生心怀感激，二人关系愈加亲厚。
佩蓉的性子文静，又谨守传统礼教，王生却跳脱诙谐，常有随性之举。夫妻虽然恩爱，未免少了些生活情*趣，而且成亲两年，佩蓉一直无所出。也是暗藏心病。
小唯却娇俏活泼。天真可爱，与王生十分合拍，又以读书认字为名，时常缠着他们教导。
如此过了一段时日，县内常有命案发生，死者皆被挖去心脏，百姓传是精怪所为。王生为此操劳费神。甚至夜不归家，小唯不忍郎君受累，随手抓了一只小妖顶锅，自己则转去邻县觅食，深夜去，黎明回，此事方了。
又过了一季，佩蓉忽然有孕，不禁大喜。因为夫君与小唯情意暗生。她都看在眼里，整日惶惶，此刻终于安稳。
同时，小唯也情绪繁扰，羡慕、嫉妒与对王生的爱慕纠缠在一起，危机感大增。
又一晚。她在觅食中被一乞丐发现。二人激斗，小唯高出一筹，甩开回家。那乞丐叫商疯子，师傅被妖狐所杀，找寻仇人多年。
佩蓉为了孩子平安，要去邻县名寺拜佛，往返需三日。
小唯趁此机会，夜挑王生，俩人意乱情迷，男人却在最后关头清醒。并离家暂避。而那边，商疯子觉出佩蓉身上的妖气，出言提点，并一路尾随至德清。
佩蓉心有所动，当晚便去小唯房外偷看。那狐妖本到了换皮之时，又羞愤欲绝，直接把她擒住。
狐妖读书懂礼，始终遵守人间规则，却得不到王生，忍不住妖性大发，要屠尽全城。佩蓉一见，便以命相抵，求她放过夫君和百姓。
小唯的想法很简单，将其变作妖身，拖出去叫众人打骂，自己便能成为王夫人。
佩蓉受尽侮辱，不得不逃进深山，王生本在府城拜会上官，回来却发现家中巨变。他在一个山洞里找到了妻子，见她青面白发，皮肉腐烂，丑不堪言。
百姓直叫打死，小唯也觉得万无一失，不想王生根本不信，愿意陪妻子去死。
此时，商疯子赶到，又与小唯大战。狐妖心神俱损，被他打伤，疯怒之下，只想干掉佩蓉。
结果王生挡在身前，被她挖出了心脏。
最后，佩蓉愿以心补心，换回夫君。小唯也觉得来了人间一遭，却似山中枯骨，便自废修行，将王生救活。
以上，便是《画皮》的剧情。