这时大蛇丸突然出现，出奇地阻止佐助杀死鸣人他们，因为大蛇丸认为他们还有利用价值，可替他多杀掉几个‘晓’的成员(因为大蛇丸曾是‘晓’的成员，叛离晓组织后同时被‘晓’追杀)。
佐助会意而放弃杀害鸣人等人的念头，和大蛇丸一起随风而消失。
不尸转生的三年期限结束后，连兜的药也救不了他，大蛇丸认为是时候利用佐助的身体进行灵界转生。 另一边佐助认为大蛇丸该教他的全都学会了，没有什么利用价值，故先发制人，冲进其房间进行刺杀。大蛇丸也不甘示弱，使用白蛇使役术将自己变为体型庞大的巨蛇，威力极为强大。
大蛇丸打算通过此术来占据佐助的身体，结果因身体极其虚弱，不敌佐助的写轮眼而被佐助吸收，灵魂与力量被完全压制。 之后，佐助与自己的哥哥鼬战斗时，由于查克拉耗尽而释放出了大蛇丸，他重见天日后使用出八岐之术，打算就此夺取佐助的身体，同时与鼬一较高下，结果被自己苦心寻找的十拳剑封印了几乎全部的查克拉，保命用的小白蛇也被鼬的天照烧死。
第四次忍界大战 第四次忍界大战期间，佐助、重吾、水月将大蛇丸从御手洗红豆的咒印中复活，并从兜身上取回了自己的查克拉以及兜在这期间所掌握的情报，与佐助、水月和重吾一同去寻找“知道一切真相的人”。
之后大蛇丸在宇智波一族的南贺神社利用之前留下卷轴的内容将被尸鬼封尽封印的自己双手及前四代火影的灵魂放出，并利用附身在佐助身上的白绝施展秽土转生，召唤了前四代火影；自己则以白蛇形态逃离因施术而濒死的躯体，夺取了具有初代细胞的白绝身体，并且恢复了双臂。
大蛇丸在兜体内的这段时间想通了，连一直学习自己生存方式，处心积虑计划一切的兜都失败了，故选择帮助佐助，想要见证一个不同于自己的人生。
佐助决定阻止宇智波斑的阴谋后，大蛇丸与鹰小队剩余成员一同赶往战场治疗五影。 大蛇丸与三代火影联手对抗神树分裂体，师徒二人先利用大蛇丸潜影蛇手缠绕住神树分裂体，之后三代火影使用金箍棒将神树打断。与纲手看见了自来也的坟墓，感到惭愧。经过众人不懈的努力，十尾人柱力带土终于被击败了。