在王莽新朝末年的动荡岁月里，战火纷飞，各地烽烟四起。王莽的堂弟、时任卫将军的王林，为了稳固其兄的统治，着手在全国范围内广纳英勇善战之士。此时，在扶风茂陵（今陕西省兴平市东北部），两位杰出人物脱颖而出，他们便是马援和原涉。马援的家族源自战国时期赵国名将赵奢，赵国覆亡后，赵氏后裔为逃避秦王追杀，以其祖先“马服君”的称号改为马姓。
王林将马援和原涉推荐给了王莽，两人分别被委以重任，马援被封为镇戎大尹（新朝时期改太守为大尹），而原涉则担任了新城（今陕西安康）大尹。新朝崩溃后，马援与兄长马员逃至凉州以躲避战乱。当刘秀建立起东汉王朝时，马员投靠了刘秀并得到了官职，而马援却被滞留在了西州。
当时，西州已被隗嚣占据，他自称为西州大将军，并任命马援为绥德将军，对马援颇为倚重。隗嚣希望寻找到一个可靠的盟友，此时，蜀地的公孙述自立为帝，而马援与公孙述恰好是同乡，于是隗嚣派遣马援前往蜀郡探察虚实。
马援抵达蜀郡后，未曾预料到公孙述已然变得傲慢自负。公孙述在接见马援之前，安排士兵列队，并精心布置了会客厅，待一切妥当后才请马援进入。马援行礼完毕，双方交谈寥寥数语，公孙述便命人将马援安顿到馆舍歇息，同时还派人制作华美的服饰与冠冕。待衣帽制成，公孙述在宗庙设宴款待马援，召集文武百官一同出席，场面盛大庄重，公孙述刻意展示自身的高贵姿态，席间滔滔不绝地讲述自己的成就，身旁官员阿谀奉承，而马援始终冷静旁听。公孙述提出要封马援为侯爵，并任命其为大将军，马援的随从对此兴奋不已，认为公孙述是一位明智的君主，但马援却暗自评价道：“周公旦那样礼贤下士，才得人心。公孙述骄矜自满，难成大业。”
返回西州后，马援告知隗嚣，公孙述并不是一个具备远大抱负和足以信赖的君主，隗嚣因此放弃了归附蜀郡的打算。
公元28年，马援按隗嚣的指令来到东汉，拜见了光武帝刘秀。刘秀热情地接待了他，并称赞马援名不虚传。马援好奇地问刘秀为何信任自己，刘秀答道：“先生气度非凡，必是有为国为民之心，焉能是刺客？”自此，马援深感刘秀是一位卓越的皇帝。刘秀对马援也十分赏识，南巡之时让他贴身随行，并封他为待诏，常常咨询他关于国家大事的意见。
马援准备返回西州时，刘秀恋恋不舍，虽不便强留，但也特派太中大夫主持盛大的欢送仪式。回到西州后，马援将东汉的情况详细报告给隗嚣，并劝说他归附东汉，隗嚣同意了，并派其子隗恂作为人质前往洛阳，马援也带领家人一同前往。
然而，马援在洛阳等待许久，仍未见隗嚣履约。原来，隗嚣受到部下王元的煽动，意图割据陇西自立为帝。马援紧急致信劝阻隗嚣，不料隗嚣却误认为马援背叛了自己，公然与东汉对立。面对此种情况，马援无奈写下奏章呈递给光武帝，表白自己原本是遵照隗嚣的意愿投奔汉朝，对光武帝绝对忠诚，愿意倾尽全力为东汉效力。如今隗嚣受谗言迷惑，与汉朝为敌，还迁怒于己，这让马援倍感痛心。他请求光武帝接纳他留在东汉，光武帝被马援的诚挚所打动，便将其留在洛阳。此后，光武帝与隗嚣作战的过程中，马援一直出谋划策，助汉朝jūn_duì 屡建战功。隗嚣在与汉军的较量中败下阵来，最后投靠蜀郡的公孙述，共同对抗汉朝。