公元前210年，秦始皇决心进行他生命中的第五次大巡狩，这一次的目标是南方的东南边陲地区。浩荡的队伍启程于十月，从咸阳出发，其中包括丞相李斯、中车府令赵高以及深受宠爱的幼子胡亥。他们首先抵达云梦泽（今湖北省孝感市附近），秦始皇在此举行了庄重的仪式，遥祭舜帝，表达了他对先圣的尊崇之情。随后，一行人穿越丹阳，进入了浙江区域，跨越了波涛汹涌的钱塘江，最终到达了会稽郡（大致位于今江苏苏州一带）。在会稽山上，秦始皇虔诚地祭祀了大禹，并将自己的丰功伟绩镌刻在会稽山石壁上，流传后世。
离开会稽郡后，秦始皇一行沿北线行进，途经琅琊（今山东胶南）、荣成山（今山东威海一带），然后抵达芝罘（山东半岛北部）。正当他们准备西返咸阳之时，秦始皇在平原津（今山东平原南）由于长期的劳累和旅途辛劳，身体状况急剧恶化，不得不暂停行程，在沙丘行宫（今河北广宗西北部）内修养。
秦始皇深知自己的病情危重，恐怕时日无多，于是紧急召见赵高，命他书写一封诏书给远在上郡领军的长子扶苏，表明希望扶苏速返咸阳，并在自己身后主持丧葬事宜，实际上暗示扶苏将成为新帝接班人。
然而，命运弄人，秦始皇未能亲眼见证这封至关重要的诏书送达扶苏手中，就在沙丘行宫溘然长逝，留下了一个尚未完成的遗愿。